【Hi-C】4月前沿文献盘点

本文带大家盘点截止2019年4月份的Hi-C相关文章,看看最近大家都在用Hi-C做什么呢~~

 

Hi-C多组学揭示人类心脏发生过程中的空间基因组功能变化

 

人类发育过程中空间基因组组织的功能变化尚不清楚。作者通过Hi-C、RNA-seq和ATAC-seq多组学技术联合研究,揭示了人类心脏从多功能干细胞的核动力学的全面图谱。虽然染色质可及性和基因表达呈现复杂的开/关动态变化,但大规模的基因组结构变化大多是单向的。许多大的心脏基因在分化过程中从抑制性向活跃性compartment转换,同时表达发生上调。作者在此确定了这样一个染色体间互作增加,并且是肌肉特异性剪接因子RBM20靶点的基因位点网络。此外,心脏中主要的RBM20调控转录本TTN?pre-mRNA可以驱动TTN位点与其它染色体间的RBM20靶点(如CACNA1C和CAMK2D)之间的空间邻近性。这一机制促进了RBM20依赖的转录产物的选择性剪接,表明心脏特异性反式互作的染色质结构域(TID)是作为“剪接工厂”的功能性存在。

 

 

Hi-C辅助揭示超二倍体儿童急性淋巴细胞白血病的转录失调

 

超二倍性,即整条染色体的获得,是儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)最常见的遗传特征之一,但对其发病机制的影响知之甚少。

在此,作者对匹配基因组图数据集(WGS/WES/芯片)的样本进行蛋白组质谱检测、RNA测序,并通过Hi-C对超二倍体和ETV6/ runx1阳性的儿童原发性患者样本进行三维构象研究。作者发现作为染色质结构的主要调控因子的CTCF和黏连蛋白,在超二倍体中均表现出低表达。与此同时,在超二倍体个体中发现了与拓扑关联域(TAD)边界相关的基因表现为普遍的表达失调。此外,超二倍体儿童ALL患者的Hi-C表明,2/4病例的TAD边界强度明显丢失,3/4病例的TAD边界绝缘程度降低。

 

单染色体非整倍性引起染色体三维构象和基因表达的失调

 

染色体非整倍性是癌症的一个典型特征,并导致肿瘤实体特异性基因组不平衡。例如,大多数散发性结直肠癌患者携带7号染色体的额外拷贝,这是一种非整倍体,已经发现出现在癌变前腺瘤中,并在整个肿瘤进展和衍生细胞系中保持。

作者研究了一个正常核型的健康结肠粘膜构建的细胞系及其同源的衍生细胞系,该衍生细胞系唯一异常是有一个额外的7号染色体拷贝(47,XY,+7)。作者使用Hi-C、RNA测序和蛋白质组分析研究了非整倍化后结构、功能的变化及其关系。7号染色体的增加导致了该染色体基因转录水平的增加,以及全基因组基因和蛋白表达的变化。Hi-C分析表明,7号染色体的额外拷贝反映在三倍体染色体间有更多的染色体间互作,且全基因组范围内出现了染色质组织的变化,包括A/B区域化和拓扑关联域(TAD)边界的变化。最值得注意的是,4号染色体显示出染色质组织的严重缺失,而14号染色体包含一个大的A/B?compartment转换区域,同时其中的基因表达发生改变。间期FISH检测染色体涂染探针距离发现额外的7号染色体区域的核位置未发生变化。此外衍生细胞系中基因和蛋白富集在恶性转化的关键信号通路,如HGF/MET-axis。总之,一个特异的染色体非整倍体对核结构和功能有重大影响,无论是局域的还是全基因组的,此研究为分析具有复杂核型的癌症核组织提供了一个基础。

 

通过多组织的表观遗传图谱和基因表达鉴定沉默子

 

与增强子相比,沉默子的识别和实验验证非常困难。在此,作者为了寻找人类的沉默子,分析了25个不同细胞系中组织特异性的、与附近基因表达呈负相关的H3K27me3-DHS?peak。利用Hi-C和eQTL联合预测其中的沉默子,通过loop判断片段在物理上的互作,通过eQTL结果寻找与一般的H3K27me3-DHS相比,表达下降的频率高的基因。此外,这些区域富集转录抑制因子(如CTCF、MECOM、SMAD4和SNAI3)的结合位点。利用这些区域的序列特征,作者构建了一个计算模型,在每个细胞系中预测了约10000个额外的沉默子,并发现与这些沉默子相关的大多数基因表达水平都有所下降。此外,预测的沉默子中的SNP与疾病表型显著相关。此研究表明,沉默子通常与增强子相互作用,影响组织特异性基因的转录动力学,并促进人类基因组转录的微调。

 

X染色体失活中Xist RNA与多梳状复合体相互依赖以发挥作用

 

在X染色体失活期间,Xist RNA传播包覆整个染色体,以建立沉默,但是参与传播的功能RNA元件及机制仍未确定。作者通过一个全面的内源性Xist缺失研究,发现Repeat B 对于在Xist的传播和多梳状复合物1和2 (PRC1/PRC2)的作用至关重要,会影响染色体的三维结构。删除Repeat B或其直接结合伴侣HNRNPK会影响PRC1和PRC2的招募。反过来,去除PRC1或PRC2又会削弱Xist的传播。因此,Xist和多梳状复合物传播包覆整个染色体时具有彼此依赖性,这三个因子对于X染色体失活至关重要,且三者是密不可分的。

 

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